Dermatite e intestino: the gut-skin axis

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Dermatite e intestino: the gut-skin axis

Pubblicato in data 3-4-2018

bioma

Pelle e intestino hanno molto in comune ed è frequente osservare la coesistenza di patologie intestinali e di reazioni cutanee. Sappiamo che esiste un legame tra il nostro intestino e la nostra pelle ma non ne conosciamo ancora i meccanismi profondi. C’è un alto sospetto però che il nostro microbiota giochi un ruolo chiave nel far sì che la pelle sia lo specchio della nostra salute intestinale. È in quest’ottica che è stata coniata l’espressione asse intestino-pelle o gut-skin axis.

Il microbiota di pelle e intestino
L’apparato gastrointestinale è un ecosistema complesso che espone all’ambiente esterno una superficie globale di oltre 200 m2. È qui che si svolgono le interazioni tra le cellule e i sistemi di difesa, tra le molecole derivate dalla digestione e l’esercito di specie microbiche residenti. La pelle per contro ha una superficie di circa 2 m2, ben 100 volte inferiore a quella dell’intestino. Non è allora difficile immaginarla come la punta di un iceberg la cui parte sommersa è fatta dai nostri organi interni.
La popolazione microbica intestinale è formata da circa 1014 microrganismi, un numero dieci volte più grande di quello delle cellule che compongono l’intero corpo umano. Si tratta di oltre 500 specie batteriche che formano una massa di circa 1 kg e che racchiudono un patrimonio informativo di più di 3 milioni di geni. Ereditiamo l’impianto centrale di questo vasto sistema dalla nostra mamma al momento del parto. Il punto di partenza è dunque il native core microbiota. Tutti partiamo da questo nucleo prezioso fatto da microrganismi appartenenti ai quattro Phyla microbici Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria e Actinobacteria. Crescendo, attraverso contaminazioni e alimentazione il native core microbiota si arricchisce di nuovi microrganismi. Ma può anche darsi che a seguito di stati patologici, dell’adozione di regimi alimentari caratterizzati da ridotta variabilità e dell’utilizzo dei farmaci il nostro microbiota intestinale si impoverisca. Al ristabilirsi delle condizioni di partenza torniamo a restaurare il nostro microbiota nativo ed è lì che cominciamo a sentirci meglio. Si tratta dunque dello “zoccolo duro” della nostra flora intestinale, quella parte che tenderà sempre a ricostituirsi nella sua integrità ogni volta che un fatto infettivo o una terapia abbiano portato consistenti variazioni. Me lo immagino, questo native core microbiota, come una specie di pungiball… uno di quei pupazzi che puoi buttare giù con un pugno ben assestato ma che si risollevano in un istante mostrandoti un sorriso a 32 denti.
Esiste anche un microbiota cutaneo, meno esteso di quello intestinale, ma pur sempre complesso. E anche per il microbiota cutaneo esiste un nucleo centrale ereditato dal primo contatto con la madre. Chi, sulla base delle attuali conoscenze, potrebbe disconoscere la relazione tra i batteri che popolano la nostra pelle e i parametri cutanei di idratazione, produzione di sebo e pH? E ancora, come potremmo pensare che il microbiota cutaneo non abbia nulla a che fare con la velocità di rigenerazione della pelle o con una sua adeguata risposta immunitaria contro gli agenti patogeni?
Era il 1907 quando l’illuminato Metchikoff postulò che salute e longevità fossero intimamente connesse con il nostro microbiota intestinale. Il resto della comunità scientifica si è dimostrata meno lungimirante e solo negli ultimi anni al microbiota intestinale è stata conferita la dignità di organo virtuale (virtual organ). Un recente studio pivotale condotto sui topini ha confermato l’esistenza di un gut-skin axis: l’aggiunta del probiotico Lactobacillus reuteri all’acqua da bere ha comportato un aumento dello spessore dermico, un aumento della follicologenesi, l’instaurarsi di un pH fisiologicamente acido e un’aumentata produzione di sebo. In altri termini i topini coinvolti nell’esperimento avevano una pelle più bella.
Gli stessi Autori hanno individuato una causa immunologica alla base del miglioramento dei parametri cutanei. I topini la cui razione d’acqua era stata arricchita con il lattobacillo presentavano un aumento dei livelli ematici di interleuchina 10 (IL-10), una citochina ad azione anti-infiammatoria, e una diminuzione della pro-infiammatoria IL-17.
Dunque è lecito pensare che tutto ciò che è in grado di influenzare il nostro microbiota intestinale possa avere, nel bene e nel male, un effetto immunologico. Non dobbiamo dimenticare infatti che proprio a livello intestinale esiste una vasta rete linfonodale a cui diamo il nome di GALT ovvero Gut Associated Lymphoid Tissue. In condizioni di disbiosi, quando nel nostro intestino i batteri patogeni prendono il sopravvento, il GALT è stimolato a produrre citochine pro-infiammatorie come la già citata IL-17. Le citochine, presa la via ematica, diffondono in ogni distretto esercitando la loro azione patogena anche sulla pelle!

Pelle e intestino permeabile
L’intestino tenue è quella parte del canale alimentare che va dallo stomaco al grosso intestino. Qui si svolgono le funzioni della digestione e dell’assorbimento. Dal punto di vista istologico l’epitelio intestinale è formato da cellule cilindriche, gli enterociti, dotate sul loro polo apicale (quello che si affaccia sul lume intestinale) di numerose e sottili espansioni (i microvilli). L’intera mucosa intestinale con i suoi enterociti dotati di microvilli si estroflette a formare delle espansioni digitiformi, i villi. Villi e microvilli hanno lo scopo di aumentare la superficie assorbente. Mentre alcune molecole passano dal lume intestinale all’interno degli enterociti attraverso specifici meccanismi recettoriali, ve ne sono alcune che sono in grado di attraversare la membrana cellulare senza l’intervento di sistemi di trasporto attivi e altre infine che percorrono lo spazio che si viene a creare tra due cellule adiacenti. Così ad esempio aminoacidi, vitamine e sali minerali vengono assorbiti per via para-cellulare essendo in grado di “infilarsi” nello spazio tra un enterocita e l’altro.
È bene precisare però che quello para-cellulare non è uno spazio facilmente praticabile da qualsiasi tipo di molecola perché viene reso impervio dalla presenza di una serie di giunzioni:
 la giunzione occludente o tight junction;
 la giunzione ancorante (giunzione intermedia e desmosoma);
 la giunzione comunicante o gap junction.
Di fatto un danno diretto all’enterocita o uno scompaginamento delle giunzioni tra una cellula e l’altra porta ad una condizione spesso sottovalutata e nota come sindrome dell’intestino poroso o leaky gut syndrome. Così ad esempio in condizioni di disbiosi, i batteri patogeni non adeguatamente contrastati dai batteri buoni (probiotici) finiscono con il produrre una serie di sostanze quali cadaverina, putrescina, tiramina, mercaptano, indolo, scatolo dotate di azione tossica nei confronti dell’enterocita.
Di conseguenza l’enterocita va incontro a morte, la struttura associata allo spazio para-cellulare si dissesta, la permeabilità selettiva non viene più garantita, molecole con possibile azione tossica o infiammatoria diffondono nel torrente circolatorio e compaiono sintomi sistemici spesso in relazione all’assunzione di un determinato alimento. I metaboliti dei batteri cattivi e i frammenti degli stessi batteri (vedi a tal proposito il lipopolisaccaride o LPS della parete dei gram negativi) possono giungere fino a livello cutaneo. Vi sono prove del fatto che nel sangue di soggetti affetti da psoriasi vi siano frammenti di DNA proveniente dai batteri intestinali. Allo stesso tempo è stato dimostrato che una sovraccrescita di batteri nel piccolo intestino (dovreste aver già sentito parlare di SIBO, ovvero di Small Intestinal Bacterial Overgrowth) possa essere associata a rosacea e che la risoluzione del problema intestinale possa portare ad una regressione dei sintomi cutanei.

Disbiosi e malattie cutanee: il ruolo del fegato
Il fegato riceve il sangue proveniente dall’intestino con lo scopo di purificarlo come farebbe un qualsiasi filtro. È a livello epatico che troviamo le cellule di Kupffer. Queste sono dotate di azione fagocitaria e tra le altre cose fagocitano i batteri e i loro metaboliti in modo da prevenire l’instaurarsi di un’infiammazione sistemica. La perdita di funzione da parte delle cellule di Kupffer, così come avviene in caso di fegato grasso o steatoepatite, equivale alla caduta di un importante avamposto difensivo. È questo evento che rende possibile la diffusione dei batteri intestinali attraverso il circolo ematico e la comparsa di sintomi cutanei. Dunque se vogliamo risolvere un problema di pelle i nostri target terapeutici saranno anche l’intestino ed il fegato.


Pelle e alimentazione

Non vi è dubbio che la psoriasi rappresenti un modello paradigmatico per chi voglia approfondire la relazione esistente tra intestino e pelle e dunque tra alimentazione e reattività cutanea. Il primo anello della catena causale che fa sì che ciò che mangiamo lasci il suo segno sulla pelle è la digeribilità di certe proteine. Quasi tutte le proteine possono essere completamente scomposte dal nostro sistema enzimatico. Alcune però, più complesse, richiedono l’intervento dell’armamentario enzimatico di cui sono forniti i nostri batteri intestinali. Così ad esempio se mettiamo il glutine in un becher a contatto con i nostri enzimi digestivi quello che ne risulterà è la presenza di grandi frammenti non digeriti. È inevitabile che sia così perché nel becher non abbiamo messo uno starter dei batteri intestinali responsabili in buona parte della digestione del glutine. Tra i vari frammenti il peptide 33-mer, chiamato così perché formato da 33 residui amminoacidici, è considerato uno dei fattori principali della celiachia. Ma è possibile che questi frammenti arrivino fino alla pelle? Sarà un caso che la celiachia abbia un suo equivalente cutaneo nella dermatite erpetiforme?
Il secondo anello della catena causale che stiamo percorrendo è la perdita dell’integrità della mucosa intestinale. È stato Alessio Fasano, fondatore del Center for Celiac Research, che nello studio della celiachia ha posto l’accento sull’alterata permeabilità intestinale. A lui dobbiamo la scoperta della zonulina, la proteina umana incaricata di modulare la permeabilità intestinale agendo a livello delle giunzioni occludenti. Lo spazio para-cellulare, come abbiamo visto, deve essere percorribile da una serie di sostanze nutritive ed è fisiologico che la permeabilità possa aumentare nella finestra temporale che segue ogni pasto. È la zonulina a regolare l’apertura e la chiusura della barriera epiteliale. Ma una sua sovraespressione, spesso associata a disbiosi intestinale, si traduce in una leaky gut syndrome.
In termini allegorici potremmo dunque dire che nessun intestino è un’isola e che neanche la pelle lo è. Avere questa visione apre le porte ad una serie di approcci integrati per la cura di ogni tipo di patologia cutanea.

Dott.sa Roberta Martinoli
Medico Chirurgo
Dottore in Scienze Agrarie e della Nutrizione